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Direttore del programma: Paolo Radice

Titolo del programma:

Genetica molecolare dei tumori

Identikit del rischio

Per saperne di più

Il programma sul sito del Campus IFOM-IEO

CV:

Luogo di nascita: Monza (MI)
Anno di nascita: 1956
Laurea: Scienze Biologiche

Il Gruppo di Paolo Radice fa parte di un programma speciale della Direzione Scientifica della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, sotto la supervisione del Direttore Scientifico Marco A. Pierotti.

Negli ultimi anni la cosiddetta "medicina predittiva" ha assunto sempre più importanza nel controllo della malattia tumorale. Ciò è stato reso possibile dai progressi della biologia molecolare che hanno evidenziato come la crescita cellulare incontrollata ed invasiva, principale caratteristica delle diverse patologie comunemente indicate con il nome di "cancro", sia sostanzialmente causata dall'accumulo di alterazioni nei geni all'interno delle cellule stesse.

In campo oncologico la medicina predittiva si avvale di tali osservazioni essenzialmente in due direzioni:

la prima è quella di individuare, tramite analisi del DNA, la presenza di alterazioni genetiche ereditarie (mutazioni costitutive), che predispongono i soggetti portatori di tale mutazioni allo sviluppo di tumori, o conferiscono loro un rischio di cancro superiore a quello medio della popolazione. Per questo motivo i tumori che insorgono in questi soggetti vengono solitamente definiti, seppure in maniera impropria, come 'tumori ereditari'.
la seconda consiste nell'individuare marcatori genici tumorali che identificano specifici sottotipi tumorali o sono in grado di predire quale sarà l'andamento della malattia o la risposta ad una determinata terapia. E' possibile ottenere ciò, ad esempio, attraverso l'analisi dei profili di espressione genica, cioè delle diverse specie di RNA che vengono trascritte nelle cellule tumorali oppure analizzando le regioni cromosomiche delete o amplificate nel tessuto tumorale rispetto al tessuto normale.

Presentazione del programma

Il programma di lavoro del gruppo, che si pone a metà tra la ricerca di base e l'applicazione clinica, si estrinseca in entrambe le direzioni:

In particolare, il gruppo è impegnato nello sviluppo ed applicazione di saggi analitici (test genetici) per la identificazione e la definizione del significato clinico delle mutazioni costitutive dei principali geni associati a predisposizione ereditaria al cancro, con particolare riferimento ai carcinomi della mammella, ovaia e del colon-retto.
A tutt'oggi sono stati analizzati circa 2500 nuclei famigliari a sospetta predisposizione ereditaria, per un totale di oltre 4500 individui esaminati, dei quali circa 1700 sono risultati portatori di una mutazione associata (o presumibilmente associata) ad un aumentato rischio di cancro. E' importante sottolineare che i tutti i soggetti che si sottopongono ai test genetici ricevono una adeguata consulenza genetica (pre- e post-test) presso i centri oncologici, tra cui l'Istituto Nazionale Tumori e l'Istituto Europeo di Oncologia, le strutture ospedaliere e le cliniche universitarie che raccolgono ed inviano al laboratorio i campioni biologici del soggetti stessi.
I dati genetici derivanti da tale attività diagnostica vengono raccolti in appositi database e correlati con i dati clinici, patologici ed anamnestici dei soggetti analizzati. Queste raccolte di dati costituiscono una fonte di materiale assai preziosa per lo sviluppo di progetti di ricerca, alcuni dei quali condotti in collaborazione con consorzi multicentrici internazionali, volti ad identificare nuovi marcatori genetici di rischio oncologico. Tali ricerche potrebbero consentire in futuro di arrivare alla definizione di vere e proprie "mappe di rischio" individuali.
Per quanto riguarda l'identificazione di marcatori genici associati ai tumori, in particolare a quelli della mammella e del colon (programma condotto sotto la supervisione della Dr.ssa Manuela Gariboldi), il gruppo utilizza tecnologie che permettono l'analisi simultanea di trascritti e alterazioni cromosomiche lungo l'intero genoma. Le informazioni ottenute vengono integrate tra loro e associate alle caratteristiche cliniche dei campioni analizzati, per l'identificazione di marcatori diagnostici o prognostici o di specifici geni che potrebbero costituire dei nuovi bersagli terapeutici. Stiamo anche sviluppando dei metodi matematici con cui analizzare e integrare i dati genomici.

Particolari strumenti o competenze utilizzate nel programma

Fondamentale per l'attività in tema di tumori ereditari, sia diagnostiche che di ricerca, è la collaborazione con il servizio di sequenziamento Cogentech del Campus IFOM-IEO, che ha reso disponibili le piattaforme tecnologiche e le competenze necessarie per lo sviluppo dei saggi sopra citati. L'analisi delle alterazioni genomiche prevede l'impiego delle così dette tecnologie "high throughput" che permettono di studiare, in maniera simultanea ed in tempi molto rapidi, l'espressione di decine di migliaia di geni, o tutte le differenti regioni del genoma. Particolare importanza ha il sistema dei microarray, impiegato nell'analisi dei profili di espressione genica, cioè nell'identificazione dei geni "accesi" e di quelli "spenti" in maniera differenziale nei diversi tumori, o rispetto al tessuto normale.

Possibile impatto su prevenzione e trattamento del cancro

La possibilità di individuare attraverso una serie di test genetici i soggetti che presentano una elevata probabilità di sviluppare una malattia neoplastica, consente di indirizzare per tempo questi soggetti agli adeguati programmi di prevenzione o di sorveglianza intensiva, laddove disponibili. Mentre i primi possono essere considerati delle vere e proprie misure di riduzione del rischio di ammalare, i secondi consentono una diagnosi precoce ed hanno quindi un effetto nel ridurre la mortalità associata. Per contro, nelle famiglie con evidenza di predisposizione ereditaria al cancro i test genetici consentono di evitare di sottoporre ad indagini strumentali e a misure di prevenzione non giustificate quei soggetti che risultano non portatori delle alterazioni genetiche presenti nei loro collaterali a rischio.
La definizione delle alterazioni dell'espressione genica o di regioni genomiche caratteristiche dei vari tipi di tumore permetterà di identificare marcatori con cui selezionare in maniera mirata gruppi di pazienti che possono trarre vantaggio da specifici trattamenti o che devono essere sottoposti ad una sorveglianza clinica intensiva. Questa procedura può infine mettere in evidenza nuovi bersagli terapeutici per lo sviluppo di altrettanto nuovi farmaci antitumorali.