• home
• mappa
• contatti
• cerca
• rss
• english

Titolo del programma:

Determinanti genetici della trasformazione neoplastica e della progressione tumorale

Ritratti molecolari e bersagli terapeutici

Il programma IFOM Determinanti genetici della trasformazione neoplastica e della progressione tumorale diretto da Pier Paolo Di Fiore si focalizza su due linee principali di ricerca.

La prima consiste nello studio dei meccanismi molecolari di endocitosi e della loro influenza sui meccanismi di formazione del cancro.
[ endocitosi ]

La seconda linea, basata sull'utilizzo di tecnologie "high throughput" e di modelli innovativi, è mirata all'individuazione di processi molecolari coinvolti strettamente con la formazione del tumore (trasformazione neoplastica) o con la formazione di metastasi (progressione tumorale) e alla messa a punto di farmaci in grado di bloccare o rallentare tali processi. [ high throughput ]

Crescete e moltiplicatevi

I fattori di crescita sono sostanze che, interagendo con proteine che si trovano sulla superficie cellulare (i recettori dei fattori di crescita, o GFR, Growth Factor Receptors), sono in grado di stimolare la crescita delle cellule (e quindi dei tessuti), cioè la proliferazione cellulare. Come? All'arrivo di un fattore di crescita sul proprio GFR (molti sono i fattori di crescita, ma ognuno ha il suo specifico GFR), il GFR si attiva e, attraverso il meccanismo di endocitosi, viene trasportato all'interno della cellula (gli scienziati dicono "internalizzato"). Una volta dentro, il GFR è in grado di far pervenire al nucleo un segnale che, in pratica, dice "crescete e moltiplicatevi". Così si avvia la proliferazione cellulare. Il potenziale coinvolgimento di questi processi nei meccanismi della cancerogenesi è evidente se si pensa che il cancro è proprio una proliferazione anomala e invasiva di gruppi di cellule nell'organismo.

Per questa ragione, il gruppo IFOM guidato da Di Fiore studia in dettaglio una serie di meccanismi molecolari strettamente coinvolti nella regolazione delle funzioni dei GFR, sia a livello di membrana, sia a livello di traffico intracellulare. [ traffico intracellulare ]

Con l'obiettivo di individuare proprio quei meccanismi che, se malfunzionanti o non funzionanti, possono mandare "in tilt" la normale proliferazione e avviare (o sostenere) la trasformazione neoplastica. In particolare, Di Fiore ha focalizzato questa linea di ricerca su un nuovo processo coinvolto nell'invio al nucleo dei segnali di proliferazione e mediato dal meccanismo della cosiddetta "monoubiquitinazione". (vedere anche il programma di ricerca "La monoubiquitinazione come regolazione funzionale delle proteine").

Alla ricerca del bersaglio terapeutico

La seconda linea di ricerca diretta da Di Fiore parte dallo studio di campioni di tessuto umano normali, tumorali o metastatici per arrivare alla messa a punto di farmaci specifici in grado di bloccare e addirittura revertire processi cruciali della cancerogenesi.

Vediamo i passaggi successivi di questa innovativa strategia:

Dendrogramma: elaborazioni di
dati di microarray.

1. Medicina molecolare. Grazie a una stretta collaborazione con la clinica, il gruppo riceve campioni di tessuto umano provenienti da biopsie. I campioni possono provenire: da tessuti sani, da tumori primari (cioè prelevato dal tessuto dove il tumore ha iniziato a svilupparsi) o da metastasi.
2. Screening. I campioni vengono sottoposti a screening sistematico con tecnologie high throughput come i DNA microarray, un sistema che consente di analizzare il livello di espressione di decine di migliaia di geni contemporaneamente in un tempo molto ridotto.
   [ livello di espressione ]
3. Individuazione di "signature". L'elaborazione dei risultati di screening consente di tracciare dei profili di espressione genica, veri e propri "ritratti molecolari" delle cellule studiate. I profili così tracciati permettono di individuare geni o gruppi di geni che, in maniera ricorrente, sono espressi in misura eccessiva o carente nella condizione tumorale o metastatica rispetto a quella normale. Questi geni o gruppi di geni costituiscono le cosiddette "signature" (in inglese "firme") della trasformazione neoplastica o della progressione tumorale

Metastasi linfonodale.

4. Validazione I. Ancora per mezzo di tecnologie high throughput, questa volta procedendo al contrario, si cerca di confermare che le signature individuate nel passaggio precedente siano effettivamente tipiche delle condizioni tumorale primaria o metastatica. Gli scienziati prendono in considerazione di volta in volta un gene o un gruppo di geni e guardano se essi sono effettivamente troppo o troppo poco espressi in vari tipi di tessuto, ancora una volta proveneinte da campioni umani (biopsie).
5. Validazione II. In questa fase si osserva se, introducendo le signature in cellule in coltura, si verificano delle alterazioni evidenti (cioè alterazioni del fenotipo: ad esempio nella forma della cellula o nella durata e regolarità del ciclo cellulare). Per questa verifica i ricercatori utilizzano un modello ex-vivo, cioè mettono in coltura cellule ancora una volta prelevate da pazienti della clinica, successivamente manipolate (per introdurre le alterazioni genetiche che costituiscono la signature) e osservate. Vale la pena osservare che, tra le cellule impiegate come modelli ex-vivo, molta attenzione è dedicata alle cellule staminali normali o tumorali (in particolare estratte dalla mammella), che rappresentano un prospettiva molto interessante e promettente per la ricerca oncologica odierna.
6. Validazione III. Sempre utilizzando i modelli ex-vivo, gli scienziati provano a bloccare o revertire il processo neoplastico. Ad esempio, partendo dalle cellule di un tumore maligno primario ed eliminando il gene o il gruppo di geni di una signature tumorale, si osserva se quelle cellule perdono parzialmente - o completamente! - la loro malignità. Cioè se la trasformazione neoplastica può essere revertita eliminando la signature.

A questo punto, se tutte le fasi di validazione hanno avuto successo, gli scienziati hanno univocamente individuato un processo molecolare coinvolto nella trasformazione neoplastica o nella progressione tumorale. Hanno cioè univocamente individuato un bersaglio terapeutico contro cui indirizzare farmaci specifici. Ma non è tutto, il gruppo di Di Fiore si spinge ancora più avanti:

7. Sviluppo di farmaci. I ricercatori IFOM, in collaborazione con l'industria biotecnologica e farmacologica, mettono a punto e sviluppano proprio quei farmaci specifici da usare sul bersaglio terapeutico individuato. Gli esperimenti di questa fase vengono condotti nuovamente sui modelli ex-vivo.

Se anche la fase 7 ha avuto successo, il farmaco può cominciare, questa volta fuori dall'IFOM, il suo iter di sperimentazioni cliniche che lo porteranno alla fine all'utilizzo sull'uomo.

Grazie a questo approccio innovativo, il gruppo diretto da Di Fiore ha già ottenuto eccellenti risultati: sono stati ad esempio individuati due geni (si tratta dell'oncogene Notch e dell'oncosoppressore Numb) che, se espressi in maniera sbilanciata l'uno rispetto all'altro, determinano un processo molecolare coinvolto nello sviluppo del carcinoma mammario. Notch e Numb sono stati dunque individuati come bersaglio terapeutico per questo tipo di tumore.
[ oncogene ] [ oncosoppressore ]

• Fondazione IFOM

• Ricerca

• Programmi di ricerca
• Report annuali
• Pubblicazioni

• Tecnologia

• Formazione

• IFOM & FIRC

• Campus IFOM-IEO

• Scienza & Società

• Stampa & Comunicazione