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english29 novembre 2006
ONCOGENI: PAZZI AL VOLANTE DELLE CELLULE
Svelato da ricercatori dell'IFOM l'anello mancante nella catena di eventi cellulari scatenati dagli oncogéni. Oggi su Nature la scoperta che chiarisce uno dei fenomeni alla base della formazione dei tumori.
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Rielaborazione di cellula senescente con foci di DNA damage
Multa per eccesso di velocità agli oncogéni. Accelerando in maniera drammatica il ciclo cellulare, gli oncogéni sarebbero i principali responsabili della rottura della doppia elica del DNA, evento cruciale nell'insorgenza dei tumori. è questo il risultato di uno studio condotto da due giovani ricercatrici italiane, Raffaella Di Micco e Marzia Fumagalli, sotto la guida di Fabrizio d'Adda di Fagagna - group leader del programma "Telomeri e Senescenza" presso l'IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare di Milano. "I nostri risultati - spiega d'Adda di Fagagna - svelano il legame esistente tra l'azione diretta degli oncogéni sul ciclo cellulare e l'attivazione di particolari segnali di 'risposta al danno genomico', in pratica un sistema di 'freno molecolare' che la cellula utilizza per evitare che gli errori occorsi al suo DNA si propaghino. Riteniamo che questa scoperta sia un significativo passo avanti nella comprensione dei meccanismi fondamentali dell'insorgenza dei tumori e che abbia il potenziale per aiutarci a sviluppare test efficaci per la diagnosi precoce del cancro. " La ricerca, pubblicata oggi sulla prestigiosa rivista scientifica Nature, è stata condotta in collaborazione con l'Istituto Europeo di Oncologia, il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano e l'Institut Pasteur di Parigi.
Due le premesse necessarie per comprendere al meglio questa ricerca. La prima è che gli oncogéni, se attivati in cellule sane, inducono un blocco totale del ciclo cellulare. Questo blocco è chiamato "senescenza da oncogene attivato". Strano fenomeno, hanno ragionato gli scienziati, se si pensa che gli oncogéni sono da tempo riconosciuti quali principali cause del fenomeno opposto, cioè della crescita incontrollata delle cellule tumorali. La seconda premessa ha a che fare con i segnali di "risposta al danno al DNA", o "DDR" (DNA Damage Response): questi segnali, in presenza di danno al DNA, attivano dei "freni molecolari" che rallentano o addirittura fermano il normale ciclo cellulare, in attesa che il danno venga riparato. "Con la nostra ricerca - spiega Raffaella Di Micco - abbiamo voluto proprio trovare il link, sino a quel momento mancante, tra queste due evidenze sperimentali." Per farlo, gli scienziati hanno inizialmente introdotto un oncogene attivato in cellule sane, scoprendo così che il blocco del ciclo cellulare è causato dall'attivazione del DDR. E, proseguendo gli esperimenti, hanno messo in evidenza un passaggio fino a quel momento ignoto nella catena di eventi indotti dalla attivazione di un oncogéne: inizialmente l'oncogéne indurrebbe la cellula a proliferare in modo esagerato; poi, una volta accomulati troppi errori, sarebbe il DDR a causare il blocco del ciclo cellulare. Con questa scoperta, gli scienziati sono quindi riusciti a delineare la precisa sequenza di eventi che si verifica nelle cellule in seguito all'attivazione dell'oncogene: l'oncogene induce inizialmente uno stato di iper-proliferazione cellulare, a cui corrisponde una "iper-replicazione" del DNA (perché ogni volta che la cellula si riproduce, cioè si duplica, il suo DNA deve essere prodotto in due copie, cioè si deve "replicare"); questa iper-replicazione causa l'accumulo di errori e danni; a questo punto si attiva il DDR, che dice alla cellula "stop, bisogna attendere la riparazione del DNA prima di ripartire"; ma i danni indotti sono così gravi da produrre vere e proprie rotture della doppia elica, quindi l'intero "sistema cellula" si blocca (ed è proprio questa la "senescenza da oncogene attivato"). "L'oncogene - spiega d'Adda di Fagagna - è come un guidatore impazzito che porti la sua vettura a 200 all'ora per poche centinaia di metri, superando tutte le altre macchine. Per poi schiantarsi contro il muro alla prima curva."
Stando ai risultati sperimentali, l'attivazione degli oncogéni - ed è questo il punto nodale dello studio - é intrinsecamente associata alla rottura del DNA. Il blocco alla proliferazione cellulare viene infatti indotto dal DDR, attivato dall'emergenza "rottura". I risultati sono stati completati - in questa strategia sperimentale davvero elegante - con la dimostrazione che il danno al DNA e la rottura "da oncogéni" avverrebbe proprio nella fase di iper-proliferazione e iper-replicazione. "Si tratta di un'osservazione importante - commenta d'Adda di Fagagna - perché permette di evidenziare l'importanza della replicazione del DNA nella formazione dei tumori. Legando questo meccanismo all'instabilità genomica e alla generazione di errori a carico del DNA stesso."
E non è tutto. Secondo gli scienziati, la ricerca ha interessanti implicazioni dal punto di vista della diagnosi precoce. "Saper riconoscere la natura degli allarmi molecolari che si accendono nelle varie fasi della progressione tumorale - conclude d'Adda di Fagagna - ci permetterà in futuro di utilizzarli come indicatori precoci della formazione di tumori." Consentendo così di intervenire prima che sia troppo tardi.
Questa ricerca è sostenuta da un finanziamento quinquennale, chiamato NUSUG (New Unit Start Up Grant), che l'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) ha voluto istituire in favore di giovani e brillanti ricercatori. Fabrizio d'Adda di Fagagna, nato a Udine, dopo gli studi a Trieste e Cambridge, in Inghilterra, è stato il primo ricercatore italiano a vincere il concorso di assegnazione dei NUSUG.
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